저산소 환경에서 암세포의 생존과 증식을 유도하는 핵심 단백질(HIF-1/2)을 동시에 억제하는 신규 항암 후보물질이 확인됐다. 해당 물질은 이러한 단백질 억제 기전을 통해 기존 면역항암제에 내성을 지닌 암세포의 면역 회피 환경을 근본적으로 개선할 수 있어, 향후 난치성 암을 극복할 새로운 치료 전략이 될 가능성이 시사된다.
연구팀은 컴퓨터 기반 신약 발굴 시스템(SILCS)을 활용해 새 억제제를 찾았다. 우선 저산소증 유도 인자(HIF-2α)의 3차원 단백질 구조를 바탕으로 약물 결합 가능성이 높은 부위를 분석했다. 이어 76만 8466개 화합물 데이터베이스를 가상 선별해 유력 후보 물질 100개를 추렸다. 이를 대상으로 세포 분석을 거쳐, 단백질이 짝을 이뤄 활성화하는 '이합체화'를 원천 억제하고 분해를 유도하는 최적의 화합물을 찾아냈다.
이렇게 찾은 신규 이중 억제제(1.21S9N)는 다양한 암종에서 유의미한 항암 효과를 보였다. 기존 면역항암제(항-CTLA-4 또는 항-PD-1)와 함께 투여하자 항암제 내성을 극복하며 50% 이상의 완전 관해율(치료 후 암세포가 눈에 띄지 않게 완전히 사라지는 비율)을 기록했다. 유방암과 대장암 모델에서도 기존 단일 억제제(벨주티판, PT2385)보다 뛰어난 종양 성장 억제 효과를 나타냈다.
일반적으로 고형암 내부는 극심한 저산소 상태로, 이는 암세포 전이와 치료 실패의 주원인이다. 새 억제제는 경구용(먹는 약)으로 개발할 수 있고, 기존 치료제에서 보고된 호흡 이상 등의 부작용이 없어 고용량·장기 투여 시 안전성이 높을 것으로 평가된다. 암세포가 저산소 환경을 악용해 면역 세포를 피하는 방어막을 허물어, 면역항암제의 치료 효율을 높일 수 있다는 점에서 의미가 크다.
연구의 교신저자인 그렉 L. 세멘자(Gregg L. Semenza)는 논문에서 "암 진행 과정에서 저산소증 유도 인자인 HIF-1과 HIF-2가 각기 다른 핵심 역할을 하므로 두 인자를 동시 억제하는 것은 유망한 치료 전략"이라고 논문에 밝혔다. 또한 "종양 내 저산소증 발생 빈도가 높거나 기존 치료에 내성을 보이는 암을 극복하는 데 중요한 돌파구가 될 수 있다"고 덧붙였다.
이번 연구 결과(Targeting conserved domains of hypoxia-inducible factors for cancer therapy: 암 치료를 위한 저산소증 유도 인자의 보존된 도메인 표적화)는 2026년 4월 국제학술지 '실험의학저널(Journal of Experimental Medicine)'에 게재됐다.
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